Gastric Adenocarcinoma

胃腺癌は胃癌の最も一般的な病理型である（全胃癌の約90％を占める）。胃腺癌の発生は正常な胃粘膜から始まり、「慢性炎症→萎縮性胃炎→腸上皮化生→異形成（上皮内腫瘍）」の段階的な発展過程を経て進行し、各段階は分子レベルでの異常の蓄積を伴う。その核心メカニズムは、外部トリガー、慢性炎症の駆動、分子遺伝的異常の3つの主要なリンクに分けられる[1, 2]。

外部環境要因は胃腺癌の主要な原因であり、その中でもヘリコバクター・ピロリ（Hp）感染はWHOによって特定された最も確定的なI類発がん因子である。その他の要因としては、長期間の高塩食の摂取や遺伝的素因などがあり、これらは相乗的または重畳的な効果によって損傷を悪化させる[3]。

• 粘膜バリアの破壊と上皮萎縮： 炎症性因子（IL-1β、TNF-αなど）は胃粘膜上皮細胞の増殖と分化を抑制し、胃底腺萎縮（胃酸分泌の減少）を引き起こし、粘膜の損傷因子に対する抵抗力をさらに低下させる；

• 腸上皮化生（IM）： 胃酸減少の環境に適応するため、胃粘膜上皮は腸上皮に置き換わる（杯細胞や吸収細胞の出現など）。この過程は遺伝子発現パターンの変化を伴い（CDX2やMUC2などの腸上皮マーカーの発現が上昇するなど）、腸上皮化生上皮はより高い増殖活性を持ち、変異の蓄積が起こりやすい。

• 異形成（上皮内腫瘍）： 腸上皮化生がさらに進行すると、上皮細胞に形態学的・構造的異常（大きな核、明らかな核小体、乱雑な配列など）が見られ、細胞増殖が制御不能になる（Ki-67指数の上昇など）。ただし、基底膜を突破していないため「前がん病変」に分類される。この段階はがんを逆転させるための重要な節目であり、介入しない場合、約5～10％の中等度から重度の異形成は5年以内に腺癌に進行する[4]。

粘膜損傷の蓄積に伴い、胃粘膜細胞は徐々に遺伝子変異、染色体異常、エピジェネティック変化を起こし、最終的に「無制限の増殖、アポトーシス抵抗性、浸潤転移」などの悪性表現型を引き起こす。

• RAS-MAPK経路の活性化： 胃腺癌の約10～20％にはKRASまたはNRAS遺伝子変異が見られ、経路の持続的な活性化を引き起こし、細胞増殖を促進しアポトーシスを抑制する。

• PI3K-AKT-mTOR経路の活性化： 胃腺癌の約30～40％にはPIK3CA遺伝子変異（PI3K触媒サブユニットをコードする）またはPTEN遺伝子の不活性化（PI3K経路を負に制御する）が見られ、経路活性化後に細胞代謝、血管新生、浸潤を促進する。

• TP53遺伝子変異： 胃腺癌で最も頻繁に見られる変異の1つ（発生率約50～60％）である。TP53は「ゲノムの守護神」と呼ばれ、変異後はDNA損傷修復およびアポトーシス誘導の機能を失い、異常細胞の生存とさらなる変異の蓄積を可能にする；

• エプスタイン・バーウイルス（EBV）感染： 胃腺癌の約10％はEBV感染に関連している（EBV関連胃癌）。潜伏膜タンパク質1（LMP1）などのタンパク質をコードすることで、NF-κBやPI3Kなどの経路を活性化し、炎症と細胞増殖を促進する。また、EBV感染は異常なDNAメチル化（腫瘍抑制遺伝子のサイレンシングなど）を引き起こす[5]。

• DNAメチル化： 例えば、腫瘍抑制遺伝子p16INK4aおよびMLH1のプロモーター領域の過剰メチル化は、それぞれ遺伝子サイレンシング（タンパク質を発現できなくなる）および細胞周期制御とDNA修復機能の喪失を引き起こす。

• ヒストン修飾： ヒストンデアセチラーゼ（HDAC）などはクロマチンの濃縮を引き起こし、腫瘍抑制遺伝子の転写を抑制する。

• CAF（癌関連線維芽細胞）はコラーゲンやフィブロネクチンなどのECM成分を分泌し、免疫細胞の浸潤を防ぐ物理的なバリアを形成する。同時に、IL-6やTGF-βなどのサイトカインを分泌して腫瘍細胞の増殖と浸潤を促進する。

• 免疫抑制細胞（Treg細胞など）はIL-10、TGF-βを分泌し、エフェクターT細胞の機能を抑制して「免疫回避」を引き起こし、腫瘍細胞の増殖を可能にする。

図：胃腺癌の発症機序（Hp感染、高塩食、炎症反応、遺伝子・エピジェネティック変化）

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