Hepatocellular Carcinoma

肝細胞癌は世界的に最も一般的な原発性肝がんであり（原発性肝がんの70％～90％を占める）、がん関連死亡の主な原因の1つです。肝細胞が損傷した後の肝がんの発生は、分子遺伝的変化と微小環境異常を伴う多段階、多因子駆動の複雑な病理学的プロセスであり、その核心論理は「持続的な損傷→異常な修復→細胞悪性化→腫瘍進行」の悪循環です。このプロセスには通常数年から数十年かかり、損傷のメカニズムは異なる引き金（例：B型肝炎ウイルス、アルコール、非アルコール性脂肪性肝疾患など）で微妙に異なりますが、最終的な経路には共通点があります[1]。

1. ウイルス感染（HBV/HCV、主な引き金）;

2. アルコール性肝障害;

3. 非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD/NASH）;

4. 化学発がん物質（例：アフラトキシンB1、AFB1）[2].

肝細胞が壊死/アポトーシスした後、肝臓は「肝細胞増殖因子（HGF）」を放出して残存する肝細胞の増殖（再生）を刺激しますが、増殖が速すぎるとDNA複製エラーの確率が高まります（「複製が多いほど、突然変異のリスクが高い」と同等）;

肝星細胞（HSC）は炎症性因子によって活性化され、「筋線維芽細胞」に変換され、大量のコラーゲンを分泌して肝線維化を形成します。線維化は肝臓の構造的変形を引き起こすだけでなく、「低酸素微小環境」（コラーゲン線維が血管を圧迫し、血流を減少させる）を形成し、低酸素は「低酸素誘導因子（HIF-1α）」を活性化し、それが続いて腫瘍血管新生を促進します（がんへの道を開く）。

炎症細胞（マクロファージ、T細胞）は継続的に浸潤し、放出された炎症性因子（IL-6など）は「JAK-STAT3経路」を介して肝細胞の生存と増殖を促進します。細胞にすでにDNA損傷があっても、アポトーシスによって排除されるのではなく、「強制的に保持」されます（これが「炎症性がん」の核心メカニズムです）[3,4]。

• p53：最も一般的な不活性化された腫瘍抑制遺伝子（約50％のHCCにp53変異が存在する）。不活性化後、損傷した細胞分裂を防止できず、異常なアポトーシスを誘導できないため、変異細胞の「無制限の生存」を引き起こします;

• p16INK4a：メチル化または欠失によって不活性化され、「サイクリン依存性キナーゼ（CDK4/6）」を阻害できなくなり、細胞周期の喪失（DNA修復チェックポイントをスキップしてG1期からS期に直接移行）を引き起こします;

• PTEN：ホスファターゼ遺伝子。不活性化後、「PI3K-Akt経路」を阻害できなくなり、この経路の持続的な活性化は細胞増殖を促進し、アポトーシスを阻害し、細胞浸潤を強化します。

• Rasファミリー（K-Ras、H-Ras）：変異後の「Ras-MAPK経路」の持続的な活性化は、細胞増殖のコアシグナルであり、肝細胞に無制限に分裂するよう「強制」します;

• β-カテニン：Wntシグナル伝達経路の鍵となる分子。変異後、細胞内に蓄積し、核に入った後に転写因子と結合し、「サイクリンD1およびc-Myc」などの増殖関連遺伝子の発現を促進し、細胞分化を阻害します（細胞を「未熟な」増殖状態に維持）;

• MET：HGFの受容体遺伝子。増幅または変異後に持続的に活性化され、肝細胞の増殖と遊走を促進します（その後の転移への道を開く）[5,6]。

血管新生の開始：低酸素微小環境によって活性化された低酸素誘導因子（HIF-1α）は、血管内皮成長因子（VEGF）の発現を促進します。これにより内皮細胞が腫瘍組織に遊走し、「異常な腫瘍血管」を形成します - これは癌の重要なマーカーです。なぜなら、腫瘍細胞は栄養供給のために血管を必要とし、「ミリメートルサイズの結節」から「センチメートルスケールの腫瘍」に成長するためです;

免疫回避：腫瘍細胞はいくつかの方法で免疫系の除去を回避します：

1. 「PD-L1」分子を発現し、免疫細胞（T細胞）のPD-1に結合してT細胞の活性を阻害します;

2. 「トランスフォーミング成長因子β（TGF-β）」を分泌して制御性T細胞（Treg）の凝集を誘導し、免疫応答を阻害します;

3. 「主要組織適合複合体（MHC）」の発現を低下させ、免疫細胞が腫瘍細胞を認識できないようにします[7]。

免疫回避：腫瘍細胞はいくつかの方法で免疫系の除去を回避します：

1. 「PD-L1」分子を発現し、免疫細胞（T細胞）のPD-1に結合してT細胞の活性を阻害します;

2. 「トランスフォーミング成長因子β（TGF-β）」を分泌して制御性T細胞（Treg）の凝集を誘導し、免疫応答を阻害します;

3. 「主要組織適合複合体（MHC）」の発現を低下させ、免疫細胞が腫瘍細胞を認識できないようにします^[7]。

   

肝細胞癌のメカニズムの図解

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